熱分析在**上的應(yīng)用
多晶型和假多晶型的研究是熱分析應(yīng)用的重要領(lǐng)域，許多**物質(zhì)以若干個(gè)晶型存在，它們對(duì)溶解性和生物利用度有重要影響。其它應(yīng)用領(lǐng)域包括純度測(cè)定、穩(wěn)定性測(cè)試、物質(zhì)表征和鑒別、活性成分與非活性成分相互作用的研究、相圖測(cè)定、無(wú)定形物質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變測(cè)量等。
多晶型
多晶型是用來(lái)描述物質(zhì)以不同晶體形式存在能力的術(shù)語(yǔ)。即使化學(xué)組成相同，但熔點(diǎn)、熔融熱、溶解行為或生物利用度等物理性能會(huì)不同。這些不同與物質(zhì)有關(guān)，可以很大。例如，一種多晶型可以很好吸收，而另一種晶型可以是無(wú)效的，甚至是有毒的。因此，了解不同的晶型、能夠檢測(cè)它們、了解它們的轉(zhuǎn)變行為(穩(wěn)定的/亞穩(wěn)的)很重要，以?xún)?yōu)化產(chǎn)品及其貯存條件，從而只讓所希望的晶型存在。
用DSC研究多晶型時(shí)，測(cè)量參數(shù)尤其重要，因?yàn)樗鼈儠?huì)影響不同晶型的轉(zhuǎn)變動(dòng)力學(xué)。對(duì)于未知體系，建議先用不同的升溫和降溫速率進(jìn)行測(cè)試。
假多晶型
假多晶型常用來(lái)描述藥或添加劑的水合物或溶劑化物。在制備過(guò)程中，當(dāng)物質(zhì)結(jié)晶析出時(shí)在其晶格中結(jié)合進(jìn)了水或溶劑，便產(chǎn)生了這些化合物。以這種方式結(jié)合進(jìn)的水或溶劑分子，與只是吸附在晶體表面的分子(例如水分)是不同的，需要在較高的溫度去溶劑化。理想的研究方法是DSC和TGA的聯(lián)合使用。
相圖
在**制劑開(kāi)發(fā)中的重要問(wèn)題是組分是否相溶，是否存在相溶間歇，是否形成共熔體。用相圖可解答這些問(wèn)題，相圖描述多組分體系熔融溫度與組成間的關(guān)系。要繪制相圖，可用DSC測(cè)量不同組成的混合物，計(jì)算數(shù)據(jù)(例如熔點(diǎn)、熔程)。
穩(wěn)定性
穩(wěn)定性和使**制劑穩(wěn)定化的課題越來(lái)越重要。畢竟，考慮到貯存和運(yùn)輸?shù)囊螅私猱a(chǎn)品可保持多久是非常重要的。用長(zhǎng)期測(cè)試或者借助于動(dòng)力學(xué)測(cè)量，可測(cè)定穩(wěn)定性。
長(zhǎng)期測(cè)試的情形，是對(duì)不同條件下貯存了不同時(shí)間的樣品按一定間隔進(jìn)行分析。產(chǎn)品狀態(tài)的變化可容易地看作是測(cè)量結(jié)果的變化。
此外，有一個(gè)快速方法，通過(guò)在不同動(dòng)態(tài)條件(升溫速率)下測(cè)量試樣，動(dòng)態(tài)研究分解反應(yīng)。可應(yīng)用不同的計(jì)算方法，來(lái)確定動(dòng)力學(xué)參數(shù)。得到的結(jié)果能對(duì)分解行為作出某些預(yù)測(cè)。不過(guò)，僅能用于趨勢(shì)分析的解釋。
相互作用
意指**制劑的兩個(gè)或多個(gè)組分間的作用。這種相互作用可以是符合需要的或者不合需要的。符合需要的相互作用是有意使之發(fā)生的，為的是改善活性組分的溶解性。不合需要的相互作用，又稱(chēng)作不相容性，會(huì)造成一個(gè)或多個(gè)組分的改變從而使得制劑失去活性甚至完全失效。在*差情況下，甚至?xí)a(chǎn)生有毒分解產(chǎn)物。
用DSC或TGA，通過(guò)對(duì)各個(gè)組分和混合物分析結(jié)果的相互比較，可容易地研究**制劑。如果混合物呈現(xiàn)各個(gè)組分不明顯存在的熱效應(yīng)，則表示有相互作用。不過(guò)，對(duì)結(jié)果的解釋必須非常謹(jǐn)慎：例如，共熔體系呈現(xiàn)并不是由不相容性產(chǎn)生的熱變化。此外，在加熱的開(kāi)始階段，存在物質(zhì)變化的危險(xiǎn)(例如水的蒸發(fā))。因此，不能用數(shù)據(jù)外推來(lái)預(yù)測(cè)低溫下的行為。這時(shí)，較好的做法是，把試樣儲(chǔ)存在恒溫和確定的濕度，用DSC每隔一定時(shí)間進(jìn)行分析。
純度測(cè)定
制備藥品時(shí)，使用純的活性和非活性組分是**必要的，因?yàn)椴缓闲枰碾s質(zhì)可能會(huì)造成十分嚴(yán)重的后果。因此，日常須進(jìn)行純度測(cè)定，測(cè)定方法以對(duì)有機(jī)化合物中雜質(zhì)存在會(huì)使熔點(diǎn)降低的觀察為依據(jù)，即熔點(diǎn)隨著雜質(zhì)量的增加而下降。對(duì)于稀釋體系，熔點(diǎn)降低與雜質(zhì)含量的關(guān)系由van’t Hoff公式表示。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，當(dāng)滿(mǎn)足下列條件時(shí)它才有效：存在共熔體系，組分在液態(tài)是相溶的，存在熱力學(xué)平衡，熔融時(shí)不發(fā)生分解。
考慮到這些限制，尤其重要的是，該方法對(duì)于經(jīng)過(guò)充分研究的體系才合適進(jìn)行常規(guī)試樣批量分析。對(duì)單次DSC測(cè)試的熔融曲線(xiàn)的分析，就可得到測(cè)定物質(zhì)純度、熔點(diǎn)和熔融熱所要求的所有信息。
包裝材料
各種包裝材料在制藥工業(yè)中也是很重要的。必須區(qū)分與**制劑直接接觸的包裝材料和僅用作外包裝的包裝材料。對(duì)前類(lèi)包裝材料有十分嚴(yán)格的要求，因?yàn)橛袝r(shí)可能與**制劑發(fā)生反應(yīng)。因此，合適材料的選擇和鑒定十分重要。由于合成聚合物材料越來(lái)越多地用作包裝材料，所以也將熱分析用于質(zhì)量控制和鑒定。
工藝優(yōu)化
用熱分析測(cè)量的效應(yīng)(例如熔融)也用來(lái)直接表示物質(zhì)是否在過(guò)程中經(jīng)歷變化，因而，可能的話(huà)，必須選擇工藝參數(shù)使之避免。
熱分析**應(yīng)用一覽表
| 應(yīng)用 | DSC | TGA | TMA | DMA | | 熔點(diǎn)、熔程Meltingpoint, melting range | ● | | ○ | ○ | | 熔融行為、熔融分?jǐn)?shù)Melting behavior, fraction melted | ● | | ○ | ○ | | 熔融熱 Heat of fusion | ● | | | | | 純度 Purity | ● | ○ | | | | 熔融熱Heat of fusion | ● | | | | | 多晶型Polymorphism | ● | | | | | 假多晶型Pseudopolymorphism | ● | ● | | | | 相圖Phase diagrams | ● | | | | | 揮發(fā)、解吸、蒸發(fā)Evaporation, desorption, vaporization | ○ | ● | | | | 玻璃化轉(zhuǎn)變Glass transition | ● | | ● | ● | | 相互作用、相容性Interaction, compatability | ● | ○ | | | | 熱穩(wěn)定性Thermal stability | ● | ● | | | | 氧化穩(wěn)定性Oxidation stability | ● | ○ | | | | 分解動(dòng)力學(xué)Kinetics of decomposition | ● | ● | | | | 組成分析Analysis of composition | | ● | | | |
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